第二節 氫氣對中樞神經系統疾病的治療作用

中樞神經系統是人體最重要的系統，中樞神經系統疾病主要包括急性和慢性中樞神經系統疾功能紊亂。急性中樞神經系統疾功能紊亂主要包括創傷和腦血管疾病，慢性中樞神經系統疾功能紊亂主要包括各類神經退行性疾病。氫氣生物學效應發現以來，氫氣對以腦血管疾病為代表和以阿爾茨海默病為代表的急、慢性中樞神經系統疾功能紊亂都具有明顯的保護作用，顯示氫氣在中樞神經系統疾病治療中顯著的應用前景，目前關於腦缺血和阿爾茨海默病都已經開展了初步臨床研究，說明臨床醫師對氫氣在神經系統疾病中的應用研究也十分關注。

一、氫氣對腦血管病的治療作用

腦血管病是指腦部動脈或支配腦的頸部動脈發生病變，從而引起顱內血液循環障礙，腦組織受損的一組疾病。腦血管病可分為缺血性腦血管病和出血性腦血管病兩大類，導致腦出血和腦梗死，其中腦梗死包括腦血栓和腦栓塞。

無論是腦缺血還是腦出血，目前臨床仍缺乏十分有效的治療手段。雖然腦血管疾病產生腦組織損傷的病理生理學機制比較複雜，但多種類型的急性腦損傷都存在類似的病理生理學過程，如缺血缺氧、再灌注損傷、鈣超載、自由基和炎症損傷等，都有可能因神經細胞凋亡甚至死亡導致中樞神經系統功能紊亂，也可因顱內壓增高導致腦組織的破壞。上述各類病理生理學過程又相互影響，最終共同導致腦損傷。自由基和炎症損傷在上述病理生理學過程中居於核心地位，這也是氫氣在各類腦血管病中的研究中受到廣泛關注的根本原因。在Ohsawa等2007年報導的呼吸氫氣對大鼠大腦中動脈阻斷模型的治療作用後，我們很快證明呼吸氫氣對新生兒窒息引起的缺血缺氧性腦損傷具有理想的治療作用，並發現氫氣對缺血缺氧性腦損傷後神經細胞凋亡酶活性有抑制作用，凋亡酶活性下降導致神經細胞凋亡減少，使神經細胞壞死減少，從而減輕了腦損傷，保護了成年後的腦功能。儘管後來有學者認為，氫氣治療重型缺血缺氧性腦損傷效果不理想，但很快有更多研究證明氫氣對心臟停跳引起的腦損傷具有保護作用，進一步肯定了氫氣對缺血缺氧性腦損傷的保護作用。

依達拉奉是目前唯一被批准用於腦卒中治療的抗氧化藥物。日本學者Ono等開展了一項靜脈注射氫氣飽和生理鹽水聯合依達拉奉治療腦幹梗死的臨床研究，並和單獨使用依達拉奉進行對照，其中靜脈注射氫氣飽和生理鹽水患者8名，使用依達拉奉治療患者26名。採用核磁共振擴散加權成像技術，觀察局部表現擴散系數、假性擴散成像和系數正常時間（評價腦損傷程度的一項臨床指標）等評價治療效果。結果發現，和單純使用依達拉奉相比，氫氣聯合使用依達拉奉上述核磁共振檢測指標均獲得更好的改善。依達拉奉的主要作用原理是抗氧化，這和氫氣的作用非常類似，兩者聯合應用效果超過依達拉奉的結果提示氫氣具有更理想的治療效果。這是目前唯的一項將氫氣用於腦缺血治療的臨床研究報導。

腦出血是一類非常容易導致死亡的腦血管疾病，包括腦實質出血和蛛網膜下隙出血。雖然目前國際上對這兩類腦血管疾病並不十分深入，但仍有美國Loma Linda神經外科研究所和南京醫科大學、浙江大學附屬醫院神經外科第三家實驗室先後報導氫氣呼吸和注射氫氣生理鹽水對腦出血和蛛網膜下隙出血引起的早期腦損傷、神經細胞壞死、腦水腫和血管痙攣等具有理想的保護作用。這說明氫氣在各類腦血管疾病中都具有潛在的治療價值。由於最近有人發現氫氣具有對抗血小板凝聚的作用，這對氫氣治療出血性疾病來說是需要注意的現象，因為對腦血管性疾病來說，延遲性出血是嚴重的併發症，容易導致患者死亡，氫氣抗血小板凝聚暗示有促進出血的趨勢。但令人意外的是，有學者證明氫氣呼吸可以減少高血糖誘導的腦缺血出血轉化程度。顯然將氫氣用於臨床前，這些存在矛盾的問題都需要更加深入的研究。

二、氫氣對神經退行性疾病的治療作用

帕金森病是腦幹神經核黑質內多巴胺神經元死亡引起的疾病，經常是許多其他神經退行性疾病如阿爾茨海默病的繼發表現。帕金森病有兩個病理生理學機制，分別是過度氧化應激和泛素蛋白酶體系統功能異常。多巴胺是一種神經遞質，可以發生自身過氧化，因此多巴胺神經元命中注定暴露在高自由基環境中。泛素蛋白酶體系統功能異常可以造成不溶性突觸核蛋白在神經細胞體內沉積，並導致神經元死亡，採用立體定位方法將兒茶酚類神經毒素6羥基多巴（6-OHDA）注射到右側紋狀體，可以制備出單側帕金森病模型。有學者在模型制備前1周開始給動物隨意飲用氫氣飽和水，結果發現可完全消除單側帕金森症狀的發生。非治療組動物注射側多巴胺神經元數量比對照側減少到40.2%，而治療組僅減少到83%。即使在模型制備後3天再開始給氫氣水治療，單側帕金森病症狀仍可以被抑制，但治療效果低於預先治療，神經元數量比對照側減少到76.3%。預先治療組動物在模型制備後48小時，紋狀體內代表多巴胺神經元末梢的酪氨酸羥化酶活性在模型對照組和治療組均顯著下降，結果提示氫氣並非直接對抗6-OHDA毒性，而是其他路徑間接保護多巴胺神經元。Fujita等用MPTP誘導的小鼠帕金森病模型證明氫氣具有類似效應。MPTP是一種神經毒素，能阻斷線粒體復合物I電子傳遞系統，可導致人類和小鼠帕金森病。有意思的是，他們使用的氫氣體積分數為（5%飽和溶液），這是目前為止氫氣的次低有效體積分數報導（最低的有效體積分數是用於人體透析液為）。

阿爾茨海默病是最常見的神經退行性疾病，其特徵是淀粉樣蛋白和tau的異常折疊，大的蛋白異常折疊分別形成老年斑和神經原纖維纏結。氫氣分子對阿爾茨海默病治療曾使用3種模型進行研究，Nagata等研究了束縛應激小鼠癡呆模型，該模型將動物每天束縛應激10小時，作者通過被動逃避、物體識別任務和水迷宮觀察動物隨意飲用氫氣飽和水對認知障礙的影響。他們同時分析了海馬齒狀回神經增殖的變化。李等使用側腦室注射Ab1-42小鼠癡呆模型，採用水迷宮、自發活動實驗和電生理測定代表學習記憶功能的長時程增強（LTP）等，發現腹腔注射氫氣生理鹽水14天可有效地緩解認知功能下降和LTP異常。他們隨後報導，上述效應與氫氣使炎症因子、炎症信號分子JNK和轉錄因子NF-  升高受到抑制有關。頤等用快速衰老小鼠（SAMP8）模型，採用水迷宮，發現自由飲用氫氣水30天可對動物學習記憶能力下降等早老症狀具有保護作用，另外連續18周自由飲用氫氣水可以緩解海馬神經退行性改變。日本有學者目前正在開展氫氣水對老年性認知障礙保護作用的研究，初步研究結果表明，和其他天然藥物如銀杏葉比較，氫氣具有更理想的治療效果。

舞蹈症也是一種比較常見的神經退行性疾病，其臨床表現不同於阿爾茨海默病和帕金森病，但也存在類似的病理生理學過程。目前尚無任何關於氫氣治療該疾病的報導。